Diagnose1,2

Die Lipodystrophie ist eine Gruppe seltener Krankheiten, die durch ein komplettes generalisiertes oder teilweise Fehlen von Fettgewebe gekennzeichnet ist. Das Spektrum des Erscheinungsbildes kann breit gefächert sein, wird jedoch häufig von Stoffwechseländerungen wie Insulinresistenz begleitet. Dies fördert das Auftreten von schwer zu behandelndem Diabetes, Dyslipidämie und kardiovaskulären Komplikationen. Aufgrund seiner Seltenheit, kann die Diagnose einer Lipodystrophie versäumt werden, da die meisten Kliniker mit ihrer Diagnose und Behandlung nicht vertraut sind.

Wie kann ich eine Lipodystrophie erkennen?1

Eine generalisierte und partielle Lipodystrophie kann schwer zu erkennen sein. Wenn Sie den Verdacht haben, dass Ihr Patient an Lipodystrophie leiden könnte, kann Ihnen der folgende Fragebogen auf der Grundlage der Veröffentlichung von Professor Araujo-Villar3 helfen, dies festzustellen.

Ist eine Wiederherstellung des Fettgewebes möglich?

Ja

Nein

Ihr Patient hat keine Lipodystrophie

Gibt es Merkmale einer frühzeitigen Alterung?

Ja

Nein

Ihr Patient hat möglicherweise ein Progeriensyndrom

Ist der Fettabbau generalisiert, partiell oder lokalisiert?

Generalisiert

Partiell

Lokalisiert

Ihr Patient hat möglicherweise eine lokalisierte Lipodystrophie aufgrund von:
- Semizirkuläre Lipatrophie (Lipatrophia semicircularis, rückbildungsfähige bandförmige Atrophie des Fettgewebes an der Außenseite der Oberschenkel)
- Zentrifugale Lipodystrophie
- Pannikulitis-assoziierte Lipodystrophie
- Medikamenteninjektion

 

Sind Familie oder andere Angehörige betroffen?

Ja

Nein

Ihr Patient hat möglicherweise eine angeborene generalisierte Lipodystrophie, die als Berardinelli-Seip-Syndrom bezeichnet wird

Traten Anzeichen zum ersten Mal vor dem ersten Lebensjahr auf?

Ja

Nein

Ihr Patient hat möglicherweise eine angeborene generalisierte Lipodystrophie, die als Berardinelli-Seip-Syndrom bezeichnet wird

Ist der Fettabbau zum ersten Mal in der Kindheit aufgetreten?

Ja

Nein

Sind entzündliche Anzeichen erkennbar?

Ja

Nein

Ihr Patient hat möglicherweise eine autoinflammatorische Lipodystrophie

Ist eine Fettansammlung um Gesicht und Nacken oder um Hüfte und Beine vorhanden?

Gesicht/ Nacken

Hüften/ Beine

Ihr Patient hat möglicherweise eine als Barraquer-Simons-Syndrom bekannte partielle Lipodystrophie

Hat der Patient im Kindesalter eine Knochentransplantation erhalten?

Ja

Nein

Ihr Patient hat möglicherweise eine mit einer Knochenmarktransplantation verbundene Lipodystrophie

Ihr Patient hat möglicherweise eine familiäre partielle Lipodystrophie, die als Dunnigan- oder Köbberling-Typ bekannt ist

Hatte der Patient eine Autoimmunerkrankung oder eine Pannikulitis (örtliche begrenzte Entzündung des Unterhautfettgewebes)?

Ja

Nein

Ihr Patient hat möglicherweise eine erworbene generalisierte Lipodystrophie, die als Lawrence-Syndrom bekannt ist

Ihr Patient hat möglicherweise eine generalisierte Lipodystrophie, die als Lawrence-Syndrom bekannt ist

ODER

Ihr Patient hat möglicherweise eine angeborene generalisierte Lipodystrophie, die als Berardinelli-Seip-Syndrom bezeichnet wird.

Gentests2

Bei angeborenen und familiären Formen der Lipodystrophie können Gentests bei der Klassifizierung einer Lipodystrophie hilfreich sein. Bei einigen erblichen Formen wie der FPLD1 sind die genetischen Defekte noch nicht bekannt. Sobald eine genetische Ursache identifiziert wurde, kann eine genetische Beratung und ein Familienscreening angebracht sein.

Welche verschiedenen Formen der Lipodystrophie gibt es?1,2

Lipodystrophien sind potenziell lebensbedrohliche, heterogene und sehr seltene Erkrankungen, die durch einen teilweisen oder vollständigen Verlust des subkutanen Fettgewebes gekennzeichnet sind. Es gibt jedoch äußere Krankheitszeichen, die nur bei einer körperlichen Untersuchung sichtbar werden. Dabei können sich einzelne Symptome bei jedem Patienten anders manifestieren und auch nicht in ihrer Gesamtheit auftreten. Die Lipodystrophie ist in vier Hauptformen unterteilt: CGL, AGL, FPLD und APL.

Die Lipodystrophie ist eine heterogene Erkrankung, die aber stets mit einem Mangel an subkutanem Fettgewebe verbunden ist.1

Generalisierte und partielle Lipodystrophie kann ein Blickdiagnose sein. Neben dem ungewöhnlichen Erscheinungsbild eines Lipodystrophiepatienten treten jedoch auch andere auffällige klinische Symptome auf. Diese sind im Wesentlichen auf den Leptinmangel und die ektopische Fettspeicherung zurückzuführen. Ein Leptinmangel verursacht normalerweise hohe Triglyceridspiegel mit dem Risiko einer Pankreatitis und einer Insulinresistenz, die zu einer schwer zu behandelnden Diabetes führen kann. Patienten können unter Hormonstörungen, unersättlichem Hunger und Hyperphagie sowie Lebererkrankungen aufgrund von Fetteinlagerungen leiden. Obwohl Lipodystrophie nicht geheilt werden kann, gibt es einige Behandlungen, die bei der Therapie der metabolischen Komplikationen der Krankheit helfen.

Eine Übersicht über die klinischen Merkmale der verschiedenen Lipodystrophie-Subtypen finden Sie in der folgenden Tabelle:

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Übersicht über die klinischen Befunde bei GL und PL

 

Angeborene GL

Erworbene GL

Familiäre PL

Erworbene PL

Zeitpunkt der Manifestation

Säuglings- bis frühes Kindesalter

Kindheit bis Erwachsenenalter

Kindheit bis Erwachsenenalter

Kindheit bis Erwachsenenalter

Lokalisation des Fettverlustes

Gesicht und Nacken

Brust/Stamm

Obere Extremitäten

Untere Extremität

Intra-abdominal

Fettanreicherung/ Aussparung

Gesicht und Nacken

Hüften und Gesäßbereich

Untere Extremitäten

Intra-abdominal

Andere Anzeichen

Beschleunigtes Längenwachstum

Akromegaloider Habitus

Prominenter Bauchnabel

Pannikulitis

Hepatomegalie

Splenomegalie

Acanthosis nigricans

Hirsutismus

Hyperphagie

Hypogonadismus

Hyperandrogenismus bei Frauen

Wesentliche Befunde

Unterstützende Befunde

Klinische Merkmale der Lipodystrophie

Beide Formen, generalisierte und partielle Lipodystrophie, können familiär oder erworben sein. Die Prävalenz beträgt weniger als 1 zu 1 Million (generalisierte Formen) und weniger als 3 pro Million (partielle Formen)4. Andere Subtypen mit unterschiedlichen Erscheinungsformen können teilweise auf genetische Grundlagen zurückgeführt werden. Die Ursache der erworbenen Formen ist noch nicht ausreichend geklärt. Autoimmun- und / oder Infektionsursachen werden diskutiert5-7.

Generalisierte Lipodystrophie1,5-10

Die angeborene generalisierte Lipodystrophie (CGL) wird als autosomal-rezessive Erkrankung angesehen, die durch einen frühen Beginn bei der Geburt oder im Kindesalter gekennzeichnet ist. Serum-Leptinspiegel sind bei Patienten mit CGL typischerweise sehr niedrig; sind jedoch kein alleiniger ausreichender Parameter für die Diagnose, da sie je nach Tageszeit variieren und vom Geschlecht, Alter, BMI und Stoffwechselzustand abhängen. Bisher wurden jedoch keine Normwerte für Leptin festgelegt. Die erworbene Form der generalisierten Lipodystrophie (AGL) ist definiert durch einen fortschreitenden Verlust des subkutanen Fettgewebes, der den gesamten Körper einschließlich der Handflächen und Fußsohlen betreffen kann. Er tritt in der Regel vor der Pubertät auf, kann sich aber auch zu jedem Zeitpunkt im Leben entwickeln.

Partielle Lipodystrophie1,5,6,8,9,11,12

Insbesondere bei der familiären partiellen Lipodystrophie (FPLD) ist ein subkutaner Fettverlust möglicherweise nicht sofort erkennbar, wenn der Patient bekleidet untersucht wird. Achten Sie daher auf Verlust von subkutanem Fettgewebe an Armen und Beinen. Ebenso kann es zu Fettansammlungen im Gesicht- und Nackenbereich (Büffel- oder Stiernacken) kommen, insbesondere bei Frauen mit cushingoidem Erscheinungstyp. Die ektopen, intraabdominalen Fettdepots und die entsprechende Zunahme des Bauchumfangs können zu einem fettleibigen Erscheinungsbild führen.

Die erworbene Form der partiellen Lipodystrophie (APL) ist durch allmählichen Fettgewebesverlust gekennzeichnet, der sich vom Kopf bis zum Oberbauch erstrecken kann. Es kann jedoch zu Fettansammlungen im Bereich des Gesäßes, der Hüften und der unteren Extremitäten kommen. Es entsteht das typische Erscheinungsbild von „Reiterhosen“.

Subtypen1,5-12

Für detaillierte Informationen zu den verschiedenen Subtypen klicken Sie bitte auf die Bilder. Bitte beachten Sie, dass die gezeigten Patienten nur Beispielfälle sind. Das Aussehen kann je nach Subtyp erheblich variieren.

CGL
(Berardinelli-Seip Syndrom)

AGL
(Lawrence Syndrom)

FPLD
(Dunnigan or Köbberling Subtyp)

APL
(Barraquer-Simons Syndrom)

Durchschnittliches Alter beim Auftreten

0,3 Jahre (Spanne 0,0-12,0 Jahre)

5 Jahre (Spanne 0,0-15,0 Jahre)

9,9 Jahre (Spanne 0,0-16,0 Jahre)

8,2 Jahre (Spanne 0,5-16,0 Jahre)

Geschlechtsverteilung
(männlich : weiblich)

1:1-2

1:3

1:1-2

1:4

Typisches Erscheinungsbild

  • Muskuläre Erscheinung mit prominenten Venen und hervorstehendem Bauchnabel
  • Beschleunigtes Längenwachstum, beschleunigte Knochenreife oder akromegaloides Bild
  • Frühe Pubertät und, selten, vorzeitige Pubarche und Menarche
  • Häufiger bei ethnischen Gruppen mit Fällen elterlicher Blutsverwandtschaft

 

 

  • Das Fortschreiten des Fettverlustes erstreckt sich über Wochen bis Jahre
  • Hyperphagie
  • Hyperkeratose und generalisierte oder lokalisierte Pigmentierung
  • Lebervergrößerung
  • Cushingoider oder Adipositas-ähnlicher Erscheinugstyp
  • Fettansammlung im Nackenbereich bei einigen Subtypen
  • Hyperphagie
  • Cephalocaudaler Fettgewebeverlust
  • Das Fortschreiten des Fettgewebeverlusts kann Monate oder Jahre dauern
  • Fettansammlung um die Hüften oder Beine

 

Anzeichen und Symptome

  • Komorbiditäten sind häufig und schwerwiegend
  • Hepato- und Splenomegalie
  • Diabetes mellitus und Acanthosis nigricans
  • Unregelmäßige Menstruation, Hirsutismus, Hyperandrogenismus, polyzystische Eierstöcke und / oder Unfruchtbarkeit bei Frauen

 

 

  • Bestehende Autoimmunerkrankung oder Pannikulitis
  • Hepato- und Splenomegalie
  • Diabetes mellitus
  • Hirsutismus, Hypogonadismus und Acanthosis nigricans

 

  • Stoffwechselstörungen treten im Erwachsenenalter auf
  • Diabetes und Acanthosis nigricans
  • Hirsutismus und Hyperandrogenismus bei Frauen
  • Hepatomegalie

 

 

  • Stoffwechselkomplikationen sind seltener
  • Hauptursache für Morbidität ist eine Nierenerkrankung aufgrund einer Autoimmunität, die zu einem Nierenversagen führen kann

 

 

Subtypen (Ursachen und Auswirkungen)

  • CGL1: AGPAT2 Mutationen – Kein metabolisch aktives Fett vorhanden
  • CGL2: BSCL2 Mutationen – Schwerste Form, kein schützendes oder stoffwechselaktives Fett vorhanden; eventuell mentale Retardierung
  • CGL3: Caveolin 1 (CAV1) Mutationen – Verbunden mit kleiner Statur und Vitamin D Resistenz, nur ein Patient bekannt
  • CGL4: Polymerase I und Transcript Release Faktor (PTRF) Mutationen – Extremer Mangel an Körperfett, verbunden mit Pylorusstenose

 

 

  • Die Ursache ist nicht vollständig bekannt
  • FPLD1: Ursache unbekannt – Fettverlust gluteal und an den Gliedmaßen, Leptinspiegel häufig unverändert
  • FPLD2: Lamin A/C Mutationen  – Ansammlung von Fett im Nackenbereich und erniedrigte Leptinspiegel
  • FPLD3: PPARG (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma) Mutationen
  • FPLD4: Perilipin 1 (PLIN1) Mutationen  
  • FPLD5: CIDEC (cell-death-inducing DNA fragmentation factor a-like effector c) Mutationen
  • FPLD6: Adrenozeptor alpha 2A (ADRA2A) Mutationen - Ansammlung von Fett im Nackenbereich
  • FPLD7: Hormon-sensitive Lipase (LIPE) Mutationen

 

 

  • Ursachen der Lipodystrophie nicht vollständig bekannt (autoimmun oder genetisch bedingt)

Differentialdiagnose1,2

Der Weg zur Diagnose kann schwierig und lang sein. Je nach Subtyp können zwischen dem Säuglings- und Jugendalter Symptome einer Lipodystrophie auftreten. Die mit der Krankheit verbundenen gesundheitlichen Komplikationen können sehr unterschiedlich sein. Insbesondere bei Patienten mit partieller Lipodystrophie treten bis zur Pubertät nicht unbedingt alle Symptome auf. Besondere Aufmerksamkeit sollte der FPLD gewidmet werden, da diese häufig mit Fettleibigkeit, Cushing-Syndrom und multipler symmetrischer Lipomatose verwechselt werden kann. Daher kann eine Lipodystrophie häufig fehldiagnostiziert werden, und die Differentialdiagnose sollte Erkrankungen umfassen, die auf einen schweren Gewichtsverlust ausgerichtet sind, wie z.B.

- Magersucht
- unkontrollierter Diabetes mellitus
- Thyreotoxikose
- Nebennierenrindeninsuffizienz
- Tumor-assoziierte Kachexie
- chronische Infektionen

Sowohl das schwere metabolische Syndrom als auch die Lipodystrophie weisen eine extreme Hypertriglyceridämie auf, was eine Differentialdiagnose schwierig macht.

Referenzen:
1 Brown et al., The Diagnosis and Management of Lipodystrophy Syndromes: A Multi-Society Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101: 4500 – 4511.
2 Handelsman Y, Oral EA, Bloomgarden ZT, et al. The clinical approach to the detection of lipodystrophy – An AACE Consensus Statement. Endocr Pract 2013;19:107–116.
3 Araujo-Villar D et al. Diagnosis and treatment of lipodystrophy: a step‑by‑step approach. J Clin Invest 2019; 42:61–73.
4 Chiquette, E., et al. Estimating the prevalence of generalized and partial lipodystrophy: findings and challenges. Diabetes Metab Syndr Obes, 2017. 10: p.375-383.
6 Nolis T. Exploring the pathophysiology behind the more common genetic and acquired lipodystrophies. J Hum Genet 2014;5:16-23.
6 Gupta N, Asi N, Farah W, et al. Clinical features and management of non-HIV related lipodystrophy in children: a systematic review. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102:363-374.
7 Handelsman Y, Oral EA, Bloomgarden ZT, et al. The clinical approach to the detection of lipodystrophy – An AACE Consensus Statement. Endocr Pract 2013;19:107–116.
8 Garg A, Misra A. Hepatic steatosis, insulin resistance, and adipose tissue disorders. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:3019-22.
9 Agarwal AK, Simha V, Oral EA, et al. Phenotypic and genetic heterogeneity in congenital generalized lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:4840-47.
10 Misra A, Garg A. Clinical features and metabolic derangements in acquired generalized lipodystrophy: case reports and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2003;82:129-46.
11 Garg A. Gender differences in the prevalence of metabolic complications in familial partial lipodystrophy (Dunnigan variety). J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1776-82.
12 Misra A, Peethambaram A, Garg A. Clinical features and metabolic and autoimmune derangements in acquired partial lipodystrophy: report of 35 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2004;83:8318-34.